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JACS|李超實驗室发现了一种醇类化合物与芳基卤代物之间的脱羟基偶联反应

發布時間:2021/02/24
醇類化合物在自然界中含量豐富、廉價易得、且通常無毒穩定,是許多合成反應的理想底物。Sp2–sp3碳碳鍵的構建一直是有機合成領域的核心課題之一,因此開發一種可以直接利用普通的烷基醇構建C(sp2)–C(sp3)鍵的方法,將具有非常重要的科學價值和應用前景。但由于烷基醇中C–O鍵的解離能大、不易裂解,羟基是弱的離去基團,同時醇羟基–OH中的氫非常活潑,具有一定的酸性,因此很難將醇羟基直接用做交叉偶聯反應中的烷基化試劑(除了部分π-活化的苄醇和烯丙醇)。
2021年2月23日,北京生命科學研究所/清华大学生物医学交叉研究院李超课题组(www.lichaolab.com)在J. Am. Chem. Soc.杂志上在线发表题为“Electrochemically Enabled, Nickel-Catalyzed Dehydroxylative Cross-Coupling of Alcohols with Aryl Halides”的研究论文。该论文报道了以自然界中广泛存在的醇类化合物与芳基卤代物为底物,在不分隔电解池中利用金属镍的催化作用发生脱羟基偶联反应形成C(sp2)–C(sp3)键的新方法。


李超课题组开发的这种化学合成反应可以直接利用烷基醇与芳基溴代物作为偶联前体,底物适用范围较为广泛:普通的一级、二级醇,都能应用到反应中且能达到中等以上的收率;对于π-活化的醇能达到很高的收率;对于含有各种取代基的苯基溴代物,以及在部分药物分子中常见的吡啶,吲哚,苯并呋喃,二苯并呋喃,咔唑,苯并恶唑,吲唑,苯并咪唑等芳香杂环溴代物也可适用该反应体系。同时这个反应在一定程度上兼容酯基,羰基,醚,氰基,缩酮,Boc, Ts, 以及部分游离的氨基等官能团。更重要的是该方法在一些复杂药物分子和天然产物分子中也同样适用,例如雌激素受体调节剂ospemifene,降血脂药物simvastatin,止痛药bucetin,驱虫剂icaridin,香茅醇(citronellol), 叶绿醇(phytol), 可的松(cortisone)中的羟基官能团都能通过此方法进行化学选择性的脱羟基芳基化,这为复杂药物分子和天然产物分子的后期修饰和改造提供了非常好的方法。

深入的機理研究表明:電解質中的溴負離子首先在電解池的陽極被氧化失去兩個電子生成溴單質,溴單質與三苯基膦反應生成二溴三苯基膦。接著二溴三苯基膦與底物醇發生Appel反應,生成烷基溴。此烷基溴可以被低價鎳還原形成烷基自由基。同時,二價的鎳鹽Ⅵ在陰極被還原得到兩個電子生成零價鎳Ⅷ。這一還原過程不僅實現了電解池正負極的氧化還原平衡,同時還釋放被陽極氧化的溴負離子,保持了電解質的電荷平衡。還原得到的零價鎳物種緊接著氧化插入到芳基溴之間形成二價的鎳物種Ⅹ,此二價鎳物種再與烷基自由基結合生成三價的鎳物種Ⅺ,最終還原消除得到目標偶聯産物。

綜上,在這一研究工作中,作者開發了一種從普遍存在的烷基醇出發的脫羟基芳基化的方法。此方法巧妙地組合了陽極的Appel反應和陰極的還原偶聯反應,形成配對電解。在不分隔的電解池中充分利用了陽極的氧化能力和陰極的還原能力。相對于之前的方法,此偶聯反應無需提前對醇羟基進行活化,且反應的結構單元(醇和芳基溴化物)都是常見易得的化合物,同時該反應具有很好的官能團耐受性,因此具有很廣泛的應用前景。
该项目由李超實驗室的2019级PTN项目博士研究生李子剑,2019级TIMBR项目博士研究生孙文轩,技术员王显旭,李路洋和2020级PTN项目博士研究生张勇共同完成。李超博士为本文的通讯作者。该研究受北京市科委生命科学前沿创新培育项目、清华大学以及科技部资助,在北京生命科學研究所完成。


論文鏈接:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c13093






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